76岁霍金去世，“渐冻症”曾因他广为人知
导读
3月14日，据多家外媒消息，当今最著名的物理学家之一——史蒂芬·霍金永远离开了我们，享年76岁。
来源：医脉通神经科（ID:medlive-neurology）
3月14日，据多家外媒消息，当今最著名的物理学家之一——史蒂芬·霍金永远离开了我们，享年76岁。霍金与肌萎缩侧索硬化顽强对抗了55年，这种可怕的疾病也因他而走进人们视野，被更多人所熟知。
肌萎缩侧索硬化目前尚无有效治疗手段，但如何快速地做出诊断，并且尽可能地延长患者生命、保证生活质量，仍然是神经科医生应当关注的问题。本文对Seminars in neurology杂志中的综述进行了整理，希望能给大家带来一些启示。
概述
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种主要累及上、下运动神经元的神经退行性疾病。估计男性发生ALS的终生风险为1:350，女性为1:500，曾在军队服役者则更高。神经影像学和实验室评估通常可以用于排除其它可能的诊断，但该病的诊断仍然需要临床和电生理的支持。或许因为ALS是一种排除性诊断，事实上诊断往往存在延迟，大多数患者在诊断过程中看过三位或以上医生。
一旦确诊，患者最好在多学科医疗环境中治疗，该方法已被证明可延长生存期，并改善生活质量。利鲁唑曾经是唯一由美国食品和药物管理局（FDA）批准的疾病修饰治疗，2017年美国FDA再批依达拉奉用于治疗ALS，除此之外还有许多对症疗法。在过去的20年中，ALS已成为全世界基础研究科学家的研究热点。
临床表现
ALS临床表现为无痛性、进行性肌无力和肌萎缩，从而引起瘫痪，最终常由于呼吸衰竭导致死亡。中位生存时间从几个月到几年不等，距诊断时间平均为19个月，距症状发作时间为30个月。不同患者之间存在显著差异，在诊断时准确地预测疾病进展速度的方法很有限。
运动神经元症状
上运动神经元（UMN）丢失导致UMN性表现，包括痉挛、反射亢进和Hoffmann征。偶尔（也许往往比想象中的UMN疾 39 37978 39 14939 0 0 3218 0 0:00:11 0:00:04 0:00:07 3223要少）也可能存在Babinski征。虽然对它知之甚少，假性延髓受累（情绪不稳定）一般与UMN变性有关，常常伴有延髓的UMN表现。
下运动神经元（LMN）丢失导致肌束震颤、肌肉痉挛和肌萎缩。因为这些特征更容易识别，大多数患者是因这些表现就诊，而非UMN体征。因为ALS患者同时存在UMN和LMN特征，一种征象可能掩盖另一种，并且体征可随着疾病进展发生变化。例如，查体时LMN功能障碍可能掩盖UMN体征。
约2/3的ALS患者从肢体开始发病，通常由局部起病，比如手活动笨拙或足下垂。中轴肌无力可导致头下垂和脊柱后凸畸形。延髓部起病的ALS预后较差，多见于老年女性。这些患者通常表现为构音障碍，随后出现吞咽困难。ALS患者眼外肌活动、括约肌功能和所有感觉不受累。
认知功能障碍
额颞叶痴呆（FTD）见于约5%～14%的ALS患者，高达40%的ALS患者在详细的认知测试中表现为轻度认知改变。ALS和额颞叶痴呆（FTD）患者的尸检研究中发现了TDP-43包涵体，这提供了两种疾病之间的病理联系。
多年来，最严重的病例类型已得到关注，但轻度认知改变类型却被忽视。目前公认ALS患者的认知障碍是一种主要涉及认知或行为的亚型。ALS合并FTD患者的生存期比伴有执行功能障碍但无FTD的患者要短。此外，临床医生和研究人员目前已认识到轻度认知改变可能影响治疗决策，影响照料者的负担，并且影响研究入组。明确这些影响是一个持续的研究主题。
ALS认知行为量表（ALS CBS），以及爱丁堡ALS认知和行为筛查（ECAS）都是经过验证的量化认知行为改变程度和亚型的工具，该工具专门针对ALS患者。
疾病蔓延
单纯从临床的角度来看，ALS常由局部起病，并从受累区域内逐渐蔓延到相邻的区域。通过详细评估中枢神经系统组织内疾病的发生和蔓延，病理学研究已经证实了临床上观察到的局灶性起病和区域性蔓延。
疾病进展
患者疾病进展速度存在广泛差异。总体而言，诊断后平均生存期约3年，有些患者不足一年，也有些可生存十多年。发病距诊断有较长延迟的患者、年轻患者和肢体起病的患者生存期较长。“连枷臂”或“肱肌萎缩性瘫痪”亚型进展比ALS本身更慢。相反，年龄大、呼吸肌早期受累、和延髓起病提示快速发展。El Escorial标准诊断时的分期与疾病进展率不一定相关。
疾病诊断
ALS的诊断主要依赖于临床评价和电生理研究的支持，神经影像和多种血液和脑脊液（CSF）可用于排除其他可能的诊断。脑和脊MRI对于排除其它累及UMN的疾病非常重要。电生理检查对排除其他疾病如多灶性运动神经病很重要，并可显示广泛性LMN受累。
El Escorial和淡路岛标准
El Escorial标准（EEC）是1990年由世界神经病学联盟制定并于2000年修订的ALS诊断标准。该标准规定，基于实验室检测、电生理诊断和影像学检查排除其它可能的诊断，并进一步根据上、下运动神经元功能障碍累及的区域对疾病进行分类。
目前该标准被批评过于严格。淡路岛标准则对EEC标准进行简化，将诊断的确定性程度分为三类：临床确诊、很可能和可能。
鉴别诊断
在疾病早期症状轻微和临床体征不明确的情况下建立诊断是具有挑战性的。在ALS早期阶段，神经系统检查可能只显示UMN或LMN特征，异常表现可能仅限于特定区域。这一阶段的鉴别诊断很多，包括以运动神经元损伤为特征的疾病，或模拟运动神经元广泛性损害的疾病，如运动神经病、获得性肌病、肌营养不良、重症肌无力、人类免疫缺陷病毒（HIV）相关脊髓病、副肿瘤性神经病、维生素B12缺乏，以及脑和脊髓受累为主的疾病。
其他运动神经元疾病可与ALS十分相似，特别是在病程早期。成人型脊髓性肌萎缩症（SMA）、脊髓延髓肌萎缩症（SBMA或肯尼迪病）和脊髓灰质炎后综合征等均应在考虑范围内。良性肌束震颤综合征（BFS）可引起肌束颤动，但不导致肌无力和肌电图失神经征象。遗传性痉挛性截瘫（HSP）可表现为局限于下肢的UMN体征。
延误诊断
ALS患者平均延迟诊断11～12个月以上，30%～50%病例有过至少一个错误诊断，诊断ALS之前平均访问三位不同的医生，显然ALS的诊断存在改进空间。
随着治疗实验的萌芽，努力减少诊断延迟变得越来越重要，我们力争在疾病的早期阶段引入疾病修饰治疗，这可能对疾病进程发挥更大的效益。“过度疲劳”、“过度性痉挛”、“进行性舌颤”和“进行性肌无力”等字眼被认为是需要ALS专家及时关注诊断的患者。高质量的肌电图检查与正确诊断ALS相关，开展关于ALS及其诊断的教育项目可能有助于减少诊断延迟。
临床治疗方法
多学科治疗是临床管理的主体，已被证明可以改善生活质量和生存率。美国神经病学研究院和欧洲药品管理局（EMA）建议遵循多学科治疗原则。
疾病修饰治疗
利鲁唑曾经是唯一获得食品和药物管理局（FDA）批准用于ALS疾病修饰治疗的药物。自1995年被批准后，它已经成为减缓疾病进展和延长生存期的主要医疗干预手段。
登记试验表明，相对于安慰剂组，药物治疗组生存获益2～3个月，但没有发现功能下降减缓。功能疗效和患者生存期的延长的分离可能是由于药物的效果不同，也可能是因为功能预后的测量方法不敏感。回顾性研究和前瞻性研究显示更强的生存获益，并且一些研究支持该药可减缓功能下降。
在疾病越早期开始应用利鲁唑，获益越大。利鲁唑的成本效益探索是在英国进行的，是可以接受的。有些患者反对利鲁唑，通常是由于可感知到的获益较小。
利鲁唑治疗组恶心和乏力较安慰剂组更多。利鲁唑治疗患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高正常上限3倍以上更常见。因此，建议利鲁唑治疗患者最初3个月每月检测一次肝功能，第一年每3个月检测一次，此后定期监测。
2015年，日本和韩国首次批准依达拉奉用于治疗ALS；2017年，依达拉奉获得美国FDA的批准。日本为期6个月的临床试验确定了依达拉奉的疗效。在试验中，137例患者随机接受依达拉奉或安慰剂治疗。在24周时，接受依达拉奉治疗的患者日常功能的临床评估指标下降程度低于安慰剂组受试者。
荨麻疹、水肿和呼吸短促是与依达拉奉相关的严重不良反应，需要立即就医。另一个严重的不良事件为亚硫酸氢钠过敏反应，对亚硫酸盐敏感的人来说可导致危及生命的过敏性症状。亚硫酸氢钠是依达拉奉注射液中的一种药物成分。
对症治疗
一些对症疗法已被FDA批准，并在最近的试验中显示有效。这些包括美西律治疗ALS相关痉挛（由Michael Weiss博士在2014年佛罗里达州坦帕召开的东北部ALS联盟年会上公布），和右美沙芬-奎尼丁治疗假性延髓作用。
其他非开放标签治疗主要用来缓解常见症状。抗胆碱能药物治疗由于延髓肌无力患者吞咽异常导致的流涎。抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），可以缓解患者心境障碍，或者由于疾病产生的广泛焦虑或抑郁。运动受限、肌无力、肌肉萎缩会导致巨大的疼痛，肩痛见于至少1/4的ALS患者。物理治疗和非甾体类抗炎药是治疗疼痛的首选。
体重维持
ALS患者常出现体重下降，营养不良可见于16%～50%的ALS患者。体重，或者更准确地说是身体质量指数（BMI），似乎对ALS的发病和进展有重要作用，因此体重的监测和维持是必要的。发病前的体重指数（BMI）与ALS发病率呈负相关，超重和肥胖人群的ALS率低于BMI正常人群。在非肥胖的患者中，较高的身体质量指数（BMI）与疾病进展较慢相关。
胃造瘘和肠内营养
吞咽困难是由于舌和咽部无力以及吞咽不协调所致。语音和语言病理学家可以帮助降低吞咽困难的风险，优化口服营养。医生在患者发生营养不良之前很长时间就应该与其讨论肠内喂养。放置鼻饲管可以稳定ALS患者的体重。一些研究发现，选择了放置鼻饲管的患者疾病进展稍慢、生存期延长，也有一些研究不支持此观点。近3/4选择放置鼻饲管的ALS患者对鼻饲管表示满意。
经皮穿刺影像引导下胃造瘘是最常用的造瘘技术，且安全性与鼻饲相似。
预防跌倒
临床接诊时应询问ALS患者最近有无跌倒，因为跌倒很常见，并可导致严重的发病和死亡率。为了安全和辅助活动，大多数ALS患者在疾病的某时间点开始使用机动轮椅。
交流
进行性构音障碍会限制交流。球部运动障碍发生在语音清晰度客观上出现改变之前。语速（用每分钟词汇量[WPM]计算）在延髓受累早期开始下降，当低于100～120WPM时，语言很快就变得难以理解。近几年用于增强交流的设备成倍增加，包括许多消费电子技术和专业设备。
呼吸衰竭
肌无力导致呼吸衰竭是ALS患者的常见死亡原因。无创通气（NIV）支持已被证明能延长患者生存期，提高生活质量。最初无创通气支持通常是在晚上，由于夜间通气不足可能先于白天通气不足，但开始NIV的最佳时机尚未确定。咳嗽减弱的患者可能从咳嗽辅助设备中获益，以防止分泌物窒息和肺炎的发生。
气管插管联合机械通气可明显延长生命，最好择期进行。因此，应该在疾病早期就讨论患者是否优先选择这一操作。少数患者选择这种干预，大概是基于对生活质量的追求。对于选择接受的人来说，早期的肺功能评估是有益的。从自主呼吸到需要气管切开、机械通气的转变，对患者及其家庭成员生活的影响是巨大的。因此，对护理团队来说，关键要在干预前花时间帮助设定预期，并提供持续支持和干预后的呼吸专业指导。
结论
肌萎缩侧索硬化是一种退行性疾病，以运动神经元进行性损失为特征，导致由局灶性蔓延至广泛性的肌无力。鉴别诊断包括其他导致肌无力的疾病，检查重点应分析这些相似的疾病。诊断往往延误12个月以上。由于广泛的个体差异，预后具有挑战。虽然对症疗法众多，但疾病修饰治疗仍然有待进一步研究。随着对基因学认知的迅速提高， ALS病理生理的探索有了更多依据。ALS已成为当前临床研究的一大活跃领域。
参考文献：
[1] Salameh J S, Brown Jr R H, Berry J D. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Review. Seminars in neurology. 2015, 35(4): 469-476.
[2] FDA Approves Edaravone (Radicava) for ALS. Medscape. May 05, 2017
史蒂芬·霍金（1942 – 2018）
愿他一路走好！